Nel settembre del 1499 le truppe di Luigi XII re di Francia sconfiggono Ludovico il Moro che, obbligato ad abbandonare Milano, si rifugia a Ferrara. Il tracollo del dominio sforzesco, a pochi mesi di stanza dalla morte del padre Cristoforo, segna una brusca svolta nella vita di Castiglione, che è costretto a lasciare la città, interrompere una brillante stagione di studi e relazioni, e rientrare in patria. Qui, grazie ai buoni uffici e alle raccomandazioni della madre Aloisia, viene chiamato al servizio del marchese Francesco Gonzaga: ma il giovane gentiluomo non poté che constatare il contrasto tra gli splendori (effimeri) della grande corte sforzesca e la parsimoniosa modestia di quella dei Gonzaga.

Nell’ottobre seguente, al seguito del suo signore, Castiglione si reca incontro al vittorioso sovrano giunto a Pavia, e poi assiste all’ingresso dei soldati francesi a Milano. In una lettera al cognato Giacomo Boschetto, datata 8 ottobre 1499, racconta l’omaggio e gli onori che i principi italiani lì convenuti, tra cui il marchese di Mantova Francesco Gonzaga, Cesare Borgia il Valentino, e il duca di Ferrara Ercole d’Este, rendono a Luigi XII. La missiva registra la perplessità del futuro autore del Cortegiano, colpito dallo spettacolo dei principi italiani pieni di zelo nel corteggiare l’invasore straniero, per compiacerlo, guadagnarne i favori e mettersi il più lucrosamente possibile ai suoi servizi.

A Mantova il marchese affida a Castiglione modesti compiti militari e diplomatici. A partire dal gennaio del 1500 assume la carica di commissario nella fortezza di Castiglione Mantovano, verso il confine veronese, allora minacciato dagli uomini di Ludovico Sforza.

Castello di Blois (Francia): la statua equestre di Luigi XII sul portale di ingresso