Il De sui ipsius et multorum ignorantia è uno scritto polemico contro quattro giovani aristotelici (mai nominati, e noti da testimonianze indirette: Leonardo Dandolo, Zaccaria Contarini, Tommaso Talenti, Guido da Bagnolo) che frequentavano Petrarca durante la sua permanenza a Venezia e che avevano rivolto critiche alla sua cultura, donde il titolo sarcastico dell'opera. Il De ignorantia venne elaborato nel corso del 1367, ma notevolmente ampliato in seguito: la redazione definitiva fu inviata al dedicatario Donato Albanzani all'inizio del 1371. Anche uno dei suoi primi conoscitori, Giovanni Boccaccio, nel 1369 aveva composto un'apologia in difesa di Petrarca, che per questo ringraziò l'amico (Seniles XV 8).
Il nucleo argomentativo del De ignorantia consiste nell'attacco al naturalismo razionalista di Aristotele e all'acritico principio di autorità praticato dai suoi seguaci moderni: a questi atteggiamenti Petrarca contrappone rispettivamente la filosofia morale, fonte della crescita interiore dell'uomo, e la fede cristiana, unica garanzia di verità.